Die Cortisolsekretion wird entscheidend durch CRH (Corticotrophin-Releasing-Hormon) aus dem paraventrikulären Kernbereich (PVN: Paraventrikulärer Nukleus) des Hypothalamus gesteuert, das an CRH1-Rezeptoren des Hypophysenvorderlappens (HVL) andockt und ACTH mobilisiert. ACTH vermittelt anschließend das Signal zur Cortisolausschüttung an die Nebennierenrinde.

Dieser Regelkreis unterliegt enger Rückkopplung, da der Anstieg von Cortisol die CRH- und ACTH-Sekretion retrograd hemmt, bis es wieder zur Normalisierung der zirkulierenden Cortisolmenge kommt. Noradrenalin aus dem Locus coeruleus (LC) und hypothalamische serotoninerge Neuronen stimulieren die CRH-Ausschüttung. Umgekehrt stimuliert CRH in Stresssituationen maßgeblich die Ausschüttung von Noradrenalin aus dem LC.

CRH-positive Neuronen finden sich außer im Hypothalamus über das ganze ZNS verteilt. Vielfach enthalten die extrahypothalamischen Kerne außer CRH auch ADH (Vasopressin), das synergistisch mit CRH wirkt. Extrahypothalmische CRH-Neuronen sind für die autonomen und psychischen Komponenten der Stressreaktion zuständig.

CRH wirken mit bei:

der Steuerung des Essverhaltens (CRH wirkt anorektogen),
der Energiebereitstellung,
der Immunantwort über CRH2-Rezeptoren auf Immunzellen (Stimulation der zellulären Immunität),
der Motivation und der Gemütslage.

Im Gegensatz zum HPT-HVL-NNR-Regelkreis unterliegen die CRH2-vermittelten, extrahypothalamischen CRH-Wirkungen nicht der Glucocorticoid-Rückkopplungshemmung, vielmehr kann es sogar zur Stimulation der extrahypothalamischen CRH-Sekretion kommen. Weitere CRH2-Rezeptoren finden sich an Blutgefäßen, im Magen-Darm-System, Immunorganen, Herz und Muskulatur, sodass CRH auch direkte vegetative Reaktionen in der Peripherie auslösen kann und neben seiner Funktion als Neuropeptid auch als peripheres Stresshormon dient.